心境稳定剂对利培酮血药浓度有何影响？
世界各地的指南纷纷建议在使用心境稳定剂时加入第二代抗精神病药以加强疗效。这种药物组合经常用于双相情感障碍的治疗，特别是躁狂发作。尽管药物联用增加了潜在的不良事件风险，但由于这一治疗策略的效果非常显著，依然是值得推广的。通过治疗药物监测（TDM）可以观察药代动力学中的药物相互作用（DDI），以帮助临床医生在使用两种以上药物时能够选择耐受性和安全性最优的药物组合。
利培酮是最常用的第二代抗精神病药物之一。TDM提示利培酮可能是一种治疗窗较窄的药物，这意味着利培酮与能够抑制其代谢的药物联用时引发不良反应的风险较高。利培酮与5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力，主要通过P450酶中的CYP2D6代谢，代谢主要活性产物为9-羟基利培酮（帕利哌酮的主要成分）。利培酮代谢比（利培酮/9-羟基利培酮）是评估CYP酶对利培酮代谢能力的主要指标。代谢比＞1说明CYP酶代谢利培酮的能力较差或受到抑制。此外，CYP3A4和CYP3A5是利培酮的次要代谢途径，临床试验表明，加入CYP3A4和CYP3A5的诱导剂（利福平、卡马西平等）可以促进利培酮的代谢。
丙戊酸是一种使用广泛的抗惊厥药，临床上经常作为心境稳定剂使用，疗效得到公认。丙戊酸的可以通过β氧化或葡萄糖醛酸化代谢，同时丙戊酸也是CYP2C9和CYP2C19的底物。丙戊酸可能与多种药物产生相互作用，比如它既是奥氮平和氯氮平的抑制剂，同时又是他们的诱导剂。近期的研究结果表明，丙戊酸可能抑制9-羟基利培酮代谢，从而增加其口服药的生物利用度。
卡马西平作为心境稳定剂经常用于双相障碍和精神分裂症患者的情绪和攻击行为控制。卡马西平主要通过CYP3A4和CYP2C8代谢，其触及代谢产物10,11-环氧化卡马西平具有与母药类似的抗惊厥活性。关于卡马西平的药代动力学研究较多，已经证明卡马西平是一种典型的CYP3A4诱导剂，同时对于其他CYP同工酶也有一定影响。一项研究表明，利培酮与卡马西平联用时，其活性成分血药浓度比与丙戊酸或锂盐联用低40%。由于卡马西平的药代动力学较为复杂，可能与多种精神科药物产生相互作用。
拉莫三嗪也是一种抗癫痫药，常用于双相抑郁的维持期治疗。临床数据支持拉莫三嗪用于辅助治疗药物抵抗的精神分裂症患者的阳性症状。拉莫三嗪主要通过葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢，UGT1A4参与了约90%的药物代谢。目前尚未发现拉莫三嗪与通过CYP酶系代谢的药物之间的相互作用关系。
那么丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪会对利培酮代谢产生怎样的影响呢？来自德国的研究团队进行了这方面的研究，其研究结果即将发表于2016年12月出版的《临床精神药理学》杂志（Journal of Clinical Psychopharmacology）上。
研究收集了1072名成年患者的数据，根据药物使用情况分为四组：①R0对照组，仅使用利培酮；②RVPA丙戊酸组，利培酮与丙戊酸联用；③RLMT拉莫三嗪组，利培酮与拉莫三嗪联用；④RCBZ卡马西平组，利培酮与卡马西平联用。
通过对四组利培酮血药浓度（RIS）、9-羟基利培酮血药浓度（9-OH-RIS）、总活性物血药浓度（RIS+9-OH-RIS）和代谢比（RIS/9-OH-RIS）的比较发现：①丙戊酸组中利培酮血药浓度及代谢比高于对照组且有显著差异（P=0.016，P=0.017）；②拉莫三嗪组中利培酮血药浓度及代谢比高于对照组且有显著差异（P=0.016，P=0.004）；③卡马西平组中9-羟基利培酮血药浓度及总血药浓度低于对照组且有显著差异（P=0.001,P=0.001）。
单位剂量血药浓度（C/D）方面：①丙戊酸组利培酮C/D显著高于对照组（P=0.013）；拉莫三嗪组利培酮C/D显著高于对照组（P=0.021）；③卡马西平组9-OH利培酮C/D及总活性物C/D显著低于对照组（P＜0.001，P＜0.001）。
给人留下印象最为深刻的莫过于卡马西平组的试验结果，9-羟基利培酮的平均血药浓度、9-羟基利培酮C/D以及总活性物血药浓度都仅为对照组的一半左右。这说明卡马西平是9-羟基利培酮代谢的强诱导剂。虽然卡马西平组利培酮C/D与对照组相比，无统计学差异，但从数值上看，卡马西平组为0.66，对照组为1.16。这很可能是由于卡马西平对CYP酶活性的影响造成的。尽管如此，卡马西平对利培酮的羟基化的影响依然不太可能是通过对CYP2D6的诱导实现的，更为合理的解释是卡马西平增强了其他酶代谢利培酮的能力，比如CYP3A4。
各组之间使用利培酮的平均剂量无统计学差异（从平均值上看卡马西平组还略高），所以卡马西平组的总活性物血药浓度及C/D显著低于对照组极有可能是卡马西平组9-羟基利培酮水平较低造成的。关于卡马西平对利培酮临床疗效影响的案例报告有许多，比如服用利培酮的患者可能在加入卡马西平后出现病情反复，又比如利培酮与卡马西平联用的患者在卡马西平撤出后可能出现锥体外系反应（EPS）。
所以，当利培酮等抗精神病药与卡马西平联用时，应当加强治疗药物监测以保证利培酮血药浓度在治疗窗范围内；在停用具有CYP酶诱导作用的药物时，也应加强监测以避免不良反应的发生。研究表明，卡马西平停用3天内，其诱导效应降低50%，7天后降低75%，2周后可恢复正常状态。
再看丙戊酸组，体外实验表明丙戊酸可抑制CYP3A4活性。抗精神病药喹硫平是CYP3A4的底物，体内研究表明，丙戊酸可以抑制喹硫平代谢。丙戊酸的弱CYP3A4抑制作用可以解释为何该组中利培酮血药浓度较高。
利培酮与拉莫三嗪药物相互作用的研究较少，该研究提示拉莫三嗪组中，利培酮代谢比（RIS/9-OH-RIS）较高。这可能是由于拉莫三嗪对CYP3A4的弱抑制作用造成的，也可能是抑制作用不仅仅存在于一相代谢中。在之前的研究中，仅有一项个案报道称联用拉莫三嗪会导致利培酮血药浓度上升；小样本临床研究则提示联用拉莫三嗪不会影响利培酮的血药浓度。文献数据表明，拉莫三嗪可能与一些经UGT代谢的精神科药物具有相互作用，所以拉莫三嗪对利培酮代谢的影响应该不是通过诱导CYP3A4的活性实现的。就目前的数据而言，该研究中利培酮与拉莫三嗪相互作用的关系的部分不具有显著地临床意义，还需进一步研究。
总之CYP3A4在利培酮代谢中也发挥了一定的作用，所以在利培酮与其他药物联用时，不仅要考虑对药物CYP2D6的诱导或抑制作用，还要评估药物对CYP3A4的影响。除了卡马西平会显著影响利培酮血药浓度外，丙戊酸和拉莫三嗪也会对利培酮代谢产生一定影响，在临床联用这些药物时，应考虑其相互作用，酌情调整药物剂量。
Schoretsanitis G, Haen E, Gründer G et al., Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions of Mood Stabilizers and Risperidone in Patients Under Combined Treatment. J Clin Psychopharmacol. 2016 Dec; 36(6):554-561.
小编：Burden
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